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《藥品管理法》的昨天、今天和明天

來源: Insight數據庫

作者(zhe):zhulikou431

    《藥品管理法》式(shi)修(xiu)訂完成并公(gong)布(bu)正式(shi)稿,這既是(shi)制藥行(xing)業多年(nian)發展(zhan)和演(yan)變的(de)(de)必然(ran)結果,其中(zhong)也隱含著近幾年(nian)藥品行(xing)業風云變幻(huan)之局勢推動的(de)(de)偶然(ran)。

    美(mei)(mei)國藥(yao)(yao)(yao)品研發行業有一個段(duan)子,介紹(shao)藥(yao)(yao)(yao)品研發的不易與艱辛:為(wei)什(shen)么成本(ben)是五(wu)美(mei)(mei)分的一片(pian)藥(yao)(yao)(yao)會(hui)賣五(wu)美(mei)(mei)元(yuan)?因為(wei)這是第二片(pian)藥(yao)(yao)(yao)的價格。那么第一片(pian)藥(yao)(yao)(yao)的價格呢(ni)?答(da)案是五(wu)十(shi)億美(mei)(mei)元(yuan)!言外(wai)之意就是巨大的研發成本(ben)需要后期支撐體系來匯報,不然制藥(yao)(yao)(yao)企業很難(nan)有足夠動(dong)力(li)來持續投入研發。

    難(nan)道制(zhi)藥人面臨的艱難(nan)只是研發階段(duan)嗎?肯(ken)定(ding)不是。我們可以看到(dao)在街邊(bian)擺攤炸油條(tiao)的,但是肯(ken)定(ding)看不到(dao)在街邊(bian)擺攤造藥的;因為無論技術要求(qiu),還(huan)是法規限(xian)制(zhi),都(dou)不允許這樣(yang)做。

    應該(gai)說,中國大(da)部分(fen)(fen)制(zhi)(zhi)藥企業生(sheng)產(chan)(chan)的(de)(de)大(da)部分(fen)(fen)產(chan)(chan)品(pin)屬于仿制(zhi)(zhi)藥,不會面臨巨大(da)的(de)(de)研(yan)發(fa)投(tou)入(ru)。但是藥品(pin)研(yan)發(fa)之外的(de)(de)相關(guan)環節,例如生(sheng)產(chan)(chan)制(zhi)(zhi)造、質(zhi)(zhi)量管理(li)(li)、物料管理(li)(li)、質(zhi)(zhi)量控制(zhi)(zhi)、工(gong)程管理(li)(li)、銷售發(fa)運、不良(liang)反應監(jian)管、藥品(pin)價格和(he)市(shi)場競爭、退貨管理(li)(li)、投(tou)訴(su)管理(li)(li)、召回問(wen)題都無時無刻的(de)(de)在提醒制(zhi)(zhi)藥人,做好(hao)這些工(gong)作不僅需要專業知識,還需要很強的(de)(de)責任(ren)心(xin)和(he)持(chi)續的(de)(de)資金投(tou)入(ru)。

    《藥品管理法(fa)》修訂稿已經落地,但是(shi)制藥人面臨的(de)(de)實際問題和壓力不會因為(wei)這部新的(de)(de)法(fa)律的(de)(de)誕生而(er)減少一(yi)分;初步(bu)估(gu)計,制藥人為(wei)了(le)符合這部新的(de)(de)法(fa)律,需要付出更(geng)多的(de)(de)努力和辛(xin)苦。

    筆者不揣冒(mao)昧,取二(er)十一年制藥行業工作之陋見,為各位撩撥一下這(zhe)部法律的昨日和今(jin)天(tian),以及今(jin)天(tian)之后的明天(tian)會有啥?

    藥品研發-任(ren)重而道遠

    藥(yao)品研發是這幾年中國制藥(yao)行業的熱(re)點(dian)領域,新法規這部(bu)分看(kan)點(dian)也很多。

    強調藥品臨床價值

    新(xin)《藥(yao)品(pin)(pin)管理法(fa)》新(xin)增第 16 條,突出藥(yao)品(pin)(pin)臨(lin)床價值。

    這釋放的信(xin)(xin)號(hao)就(jiu)是,MAH 要(yao)想(xiang)從藥(yao)(yao)(yao)品經營(ying)獲(huo)利,要(yao)想(xiang)使(shi)得自己的投(tou)資有(you)匯報,必須瞄準具有(you)顯著臨(lin)床價(jia)值的藥(yao)(yao)(yao)品來發力。同樣(yang),國家局相(xiang)關法規(gui)也會配套(tao)作調整。從近期剛發布(bu)的的醫保(bao)目錄看,很多「神藥(yao)(yao)(yao)」已經被(bei)剔除出醫保(bao)目錄,就(jiu)是一個明顯信(xin)(xin)號(hao)。同樣(yang),為了滿足未被(bei)滿足的臨(lin)床需求,新《藥(yao)(yao)(yao)品管理法》也鼓勵開發用(yong)于危重疾(ji)病藥(yao)(yao)(yao)物和(he)兒(er)童用(yong)藥(yao)(yao)(yao)。

    強(qiang)調(diao)藥品(pin)研發的(de)應(ying)用價值和(he)規范性

    新(xin)(xin)《藥品(pin)管(guan)理法》的 17-27 條重點描述了藥品(pin)研(yan)發需要(yao)遵循的相(xiang)關規范要(yao)求。這部分很多內容都是新(xin)(xin)增(zeng)內容或者經(jing)過修訂。

    典型例子就是(shi)(shi)臨(lin)床申請從審批制改為默認制。盡管中(zhong)國(guo)(guo)國(guo)(guo)家藥(yao)(yao)監局已經在(zai)實(shi)踐層面進(jin)行了先行實(shi)踐,但是(shi)(shi)《藥(yao)(yao)品管理法(fa)(fa)》的修(xiu)訂還是(shi)(shi)具有推動和規范的積極作用。同樣(yang),對(dui)于危(wei)急(ji)病(bing)情,法(fa)(fa)律也表(biao)現了和立法(fa)(fa)初衷一(yi)致(zhi)的柔性條款:對(dui)治療(liao)嚴重危(wei)及生命且尚無有效(xiao)治療(liao)手段的疾病(bing)以及公共(gong)衛生方面急(ji)需的藥(yao)(yao)物,中(zhong)期臨(lin)床試驗(yan)已有數據顯示療(liao)效(xiao)并能預測其臨(lin)床價值的,可(ke)以附條件批準,并在(zai)藥(yao)(yao)品注冊(ce)證書中(zhong)載明相關事項(xiang)。這一(yi)條突(tu)出(chu)了法(fa)(fa)規的人文關懷。

    關于藥品研(yan)發(fa)數據的規范性

    新(xin)《藥品(pin)管理法》的(de) 17-27 條內容多有涉及。

    可以(yi)說,從 2015 年 7.22 事件以(yi)后(hou),不管是新藥(yao)臨(lin)床試驗(yan),還是仿制藥(yao)相關的(de)臨(lin)床試驗(yan),規范性(xing)和嚴肅性(xing)都得(de)到很大改善。同樣,藥(yao)學研究的(de)規范性(xing)也在現場核查的(de)高壓態勢下得(de)到持(chi)續加強。在后(hou)面(mian)的(de)第十一(yi)章針對藥(yao)品研發中的(de)各類違法違規行為,都制定(ding)了嚴厲的(de)處罰細(xi)則。

    哪些配套文件(jian)要更(geng)新?

    隨著新《藥品管(guan)理(li)法(fa)》的頒布,預(yu)計在 2019 年底之前,如(ru)下法(fa)規會很快推出草案:

  • 藥品管理法實施條例
  • 藥品注冊管理辦法(fa)
  • 臨(lin)床試驗藥(yao)品(pin)管(guan)理規范(估計作為 2010 版 GMP 附錄之一推出)
  • 國家(jia)藥品標準管理辦法(這份文件讓人(ren)等了幾十年)

    MAH——未來制(zhi)藥行業領軍人

    遍觀(guan)新(xin)(xin)的(de)《藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)管理法》,一個(ge)突(tu)出(chu)特色就是(shi)藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)上(shang)市(shi)許可(ke)(ke)持有(you)人——這就是(shi)未來制(zhi)藥(yao)(yao)(yao)行業(ye)的(de)英雄人物。他可(ke)(ke)能(neng)(neng)不(bu)研發藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)、可(ke)(ke)能(neng)(neng)不(bu)生產(chan)藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)、可(ke)(ke)能(neng)(neng)不(bu)銷售藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin);但(dan)是(shi),作為藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)上(shang)市(shi)許可(ke)(ke)持有(you)人,必須(xu)要承擔藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)全生命周期中各個(ge)階(jie)段應(ying)承擔的(de)責任。應(ying)該說,這個(ge)新(xin)(xin)引入的(de) MAH 制(zhi)度,確定了新(xin)(xin)《藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)管理法》監管的(de)核心對(dui)象。

    本(ben)次《藥品管理(li)法》中 MAH 部分(fen)內(nei)容(rong)(rong)基本(ben)都是新增的。關鍵(jian)熱(re)點內(nei)容(rong)(rong)如(ru)下:

    MAH 的定義和責任范圍

    取(qu)得藥(yao)(yao)品(pin)注冊證書的(de)(de),為藥(yao)(yao)品(pin)上(shang)市許可持(chi)有人(ren)(ren)。藥(yao)(yao)品(pin)上(shang)市許可持(chi)有人(ren)(ren)應當遵守本法(fa)規定,對藥(yao)(yao)品(pin)的(de)(de)非(fei)臨(lin)床(chuang)研(yan)究、臨(lin)床(chuang)試驗(yan)、生(sheng)產(chan)經營、上(shang)市后研(yan)究、不良反應監測及(ji)報告與處理等(deng)承擔責任。藥(yao)(yao)品(pin)上(shang)市許可持(chi)有人(ren)(ren)的(de)(de)法(fa)定代(dai)表人(ren)(ren)、主要負(fu)責人(ren)(ren)對藥(yao)(yao)品(pin)質量全面負(fu)責。

    從這段法(fa)律文本看,MAH 的(de)法(fa)定代表人(ren)和主要負(fu)責人(ren),責任(ren)(ren)重大。每個 MAH 必須選擇合適的(de)人(ren)員來擔任(ren)(ren),以確保(bao)持續合規運營公司。本法(fa)律新增(zeng)的(de)其他涉及 MAH 責任(ren)(ren)的(de)條款,和已(yi)經在試點的(de)原國家法(fa)規變化不大,不予重復(fu)介紹(shao)。

    藥品追溯(su)體系

    法規(gui)新的規(gui)定如下:藥(yao)品(pin)上市許可(ke)持(chi)有人(ren)、藥(yao)品(pin)生產企業、藥(yao)品(pin)經營企業和醫(yi)療機構應(ying)當建立并實施藥(yao)品(pin)質量追溯制(zhi)度(du),保證藥(yao)品(pin)可(ke)追溯。

    這(zhe)(zhe)個(ge)(ge)規定肯定沒(mei)有(you)錯,但是回想幾年前,中(zhong)國(guo)本來(lai)已經建(jian)立了(le)在世界上領先的電(dian)子監管碼系(xi)統;只是因為(wei)國(guo)家(jia)局一時(shi)糊涂(tu),就放棄了(le)自(zi)己(ji)(ji)的手(shou)中(zhong)利器,讓藥品(pin)(pin)企(qi)業自(zi)己(ji)(ji)建(jian)立追溯體系(xi)。這(zhe)(zhe)個(ge)(ge)要(yao)求提出來(lai)很容易,但是藥品(pin)(pin)從生(sheng)產到最終用戶之間(jian)環節(jie)很多(duo),一個(ge)(ge)單(dan)體公(gong)司很難有(you)足(zu)夠資(zi)源完(wan)成(cheng)這(zhe)(zhe)種體系(xi)的建(jian)設。很多(duo)時(shi)候,市場真的不是完(wan)成(cheng)的;還是需要(yao)國(guo)家(jia)層面(mian)來(lai)組織(zhi)實施(shi)為(wei)好。

    實施 MAH 年報(bao)制度

    這是一個很有(you)效的條款,可以有(you)效的在(zai)監(jian)管者和 MAH 之間(jian)進行信(xin)息溝通(tong),也督促(cu) MAH 持(chi)續(xu)合規,確保藥品(pin)經營規范進行。

    對境外企業實施(shi) MAH 制度

    這(zhe)個(ge)條款是這(zhe)部分最(zui)新穎(ying)的內(nei)容之一(yi)。具體(ti)規定如下:藥(yao)(yao)品(pin)上(shang)(shang)市(shi)許(xu)可(ke)持(chi)有(you)人(ren)(ren)為境外企業的,應(ying)當由(you)其在中國境內(nei)設立的代表機(ji)構或者指定的企業法人(ren)(ren)履(lv)行(xing)藥(yao)(yao)品(pin)上(shang)(shang)市(shi)許(xu)可(ke)持(chi)有(you)人(ren)(ren)義務,共同(tong)承擔藥(yao)(yao)品(pin)上(shang)(shang)市(shi)許(xu)可(ke)持(chi)有(you)人(ren)(ren)責(ze)任(ren)。

但(dan)是(shi)(shi)鑒于國家局的監(jian)管能力,對于境外 MAH 是(shi)(shi)否可(ke)以足夠有效監(jian)管,我們還(huan)要再觀察。

    中藥飲片(pian)的管理

    我們(men)看(kan)看(kan)法規的(de)新要求(qiu):中(zhong)(zhong)藥飲片(pian)生產企業履(lv)行藥品上市許可持有(you)人(ren)的(de)相關義務,對(dui)中(zhong)(zhong)藥飲片(pian)的(de)生產、銷售(shou)、不良反(fan)應(ying)報(bao)告等負(fu)責;建立(li)中(zhong)(zhong)藥飲片(pian)質量追溯體(ti)系,對(dui)中(zhong)(zhong)藥飲片(pian)生產、銷售(shou)實行全(quan)過程管理,保證中(zhong)(zhong)藥飲片(pian)安全(quan)、有(you)效、可追溯。

這將會讓(rang)更多小型公(gong)司(si)退出市場,飲片行業未來集中化程度會更高。

    可以說(shuo),上面這些要(yao)求提(ti)的都很對。但是對于「小、散、亂」為特征的中藥飲片企業(ye)如果要(yao)符(fu)合這些要(yao)求,估計太難了(le)。因此預測這個(ge)細分(fen)行(xing)業(ye)后期(qi)會向更(geng)集中化發展。

    哪些配套文件要(yao)更新(xin)?

  • MAH 管理辦法(這個文件草(cao)案已經(jing)在內(nei)部征求(qiu)意見,2019 年下半年估計會(hui)出(chu)草(cao)案并定稿;預(yu)測 2020 年會(hui)全面實(shi)施 MAH 制度)
  • MAH 年報制(zhi)度
  • 中(zhong)藥飲片行(xing)業(ye) MAH 監管法規(會單獨發一個。因為這個細分(fen)行(xing)業(ye)很特(te)殊,如果讓(rang)中(zhong)藥飲片行(xing)業(ye)采用(yong)其他細分(fen)行(xing)業(ye)的(de)法規,估計有難度。)
  • 境外 MAH 管理(li)制(zhi)度會出(chu)征求意見稿;至(zhi)少會在統一的 MAH 制(zhi)度中有所(suo)具體規定。

    GMP成為開辦藥品生產企(qi)業的(de)硬性(xing)要(yao)求

    藥(yao)品(pin)(pin)質(zhi)(zhi)量是(shi)設計(ji)出來的(de),并在生(sheng)(sheng)產過程(cheng)中實現質(zhi)(zhi)量屬性(xing)的(de)構成(cheng)(cheng)。因(yin)此說(shuo),藥(yao)品(pin)(pin)生(sheng)(sheng)產環(huan)節是(shi)藥(yao)品(pin)(pin)質(zhi)(zhi)量的(de)主(zhu)(zhu)體構成(cheng)(cheng)階段。原來的(de)《藥(yao)品(pin)(pin)管理法》對這部分規定就(jiu)比較詳細,因(yin)此這次(ci)修訂主(zhu)(zhu)要(yao)體現了部分條款(kuan)的(de)修訂,全新條款(kuan)較少。

    開辦藥品生產企業,應該符合 GMP 規定和要求(qiu)

    這條新增加內容,顯著提高(gao)了藥(yao)品(pin)開(kai)辦的條件。在(zai)(zai)過去,藥(yao)品(pin)生產(chan)企業(ye)要取得生產(chan)許可(ke)(ke)證(zheng)時(shi),在(zai)(zai)最(zui)初(chu)這個時(shi)間點(dian)不要求(qiu)(qiu)(qiu)必需高(gao)度符合 GMP 要求(qiu)(qiu)(qiu);而(er)新的《藥(yao)品(pin)管(guan)理法》提出這個要求(qiu)(qiu)(qiu),將 GMP 要求(qiu)(qiu)(qiu)實(shi)施階段提前到(dao)生產(chan)許可(ke)(ke)證(zheng)審(shen)評階段。

    強(qiang)調持(chi)續遵守(shou) GMP,關鍵人員要負全面責任

    例如第(di)四十三條規(gui)定:從事(shi)藥(yao)品(pin)生產(chan)活動,必須遵(zun)守藥(yao)品(pin)生產(chan)質量管(guan)理(li)(li)規(gui)范,建立健全(quan)藥(yao)品(pin)生產(chan)質量管(guan)理(li)(li)體系,保證藥(yao)品(pin)生產(chan)全(quan)過程持續符(fu)合法定要求。藥(yao)品(pin)生產(chan)企業(ye)的(de)法定代表人(ren)、主要負責人(ren)對本企業(ye)的(de)藥(yao)品(pin)生產(chan)活動全(quan)面負責。

    按(an)照(zhao)注冊工藝來(lai)生產,是企業(ye)必須要遵守的法定(ding)要求

    新法的(de)(de)第四十四條提到:藥(yao)(yao)品(pin)應(ying)當按(an)照國家(jia)藥(yao)(yao)品(pin)標(biao)準和(he)國務院藥(yao)(yao)品(pin)監(jian)督管理(li)部門批準的(de)(de)生產工藝進行生產,生產記錄必須完整(zheng)準確,不得編造。

    遙(yao)想 2016 年(nian) 8 月 11 日國家局(ju)啟動的工藝(yi)核(he)對工作胎死腹中,現(xian)在藥品管理(li)法(fa)又提出這樣的法(fa)定要(yao)求,很多存在注(zhu)冊工藝(yi)不一(yi)致的企業,估計會徹夜難眠了。

    哪些配套(tao)文件要(yao)更(geng)新?

  • 藥(yao)品生產監督管(guan)理辦法(這(zhe)份 2003 年起草的(de)文(wen)件太古老了,需要盡(jin)快更新)
  • 工藝核對要(yao)求(估計(ji)國(guo)家局(ju)會再起啟(qi)動相關(guan)工作,估計(ji)制藥人又要(yao)熬夜了)
  • 已上市生物制品變更指導原則(這份文件現(xian)行版(ban)是 2005 版(ban),明顯陳舊;但是 2017 年發布的草案,已經(jing)延期 2 年遲遲不(bu)轉(zhuan)正(zheng),不(bu)知為(wei)何)
  • 部分 GMP 附錄(隨(sui)著中國藥品研發領域的改革力(li)度加大,很多創新藥品持續挑戰中國現有監(jian)管法規(gui)的適應性。例如(ru) ATMP 產品,中國就沒有對(dui)應的 GCP 和 GMP,需要盡快制(zhi)定)。

原(yuan)標題:制藥從業 21 年,《藥品管理法》之(zhi)我見

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