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抗癌疫苗再獲突破 60%小鼠腫瘤可“完全清除”

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在(zai)(zai)今(jin)天最新(xin)出(chu)版(ban)的(de)(de)一(yi)期《科學(xue)》雜(za)志上,來自麻省理工學(xue)院(MIT)的(de)(de)科學(xue)家們在(zai)(zai)抗(kang)(kang)癌領域做出(chu)了新(xin)的(de)(de)突破。他(ta)們開發出(chu)的(de)(de)一(yi)種“抗(kang)(kang)癌疫苗”,能(neng)夠極大(da)提高(gao)CAR-T療(liao)法的(de)(de)療(liao)效(xiao),讓其能(neng)對實(shi)體腫瘤進行有效(xiao)攻(gong)擊。MIT的(de)(de)官(guan)方新(xin)聞稿(gao)指出(chu),在(zai)(zai)60%的(de)(de)小(xiao)鼠中,腫瘤被(bei)“完全清(qing)除”!

CAR-T療法(fa)是最近(jin)興起的一種(zhong)細胞(bao)(bao)療法(fa)。它的原理不難理解——研究(jiu)人員們從患(huan)者(zhe)的體(ti)內(nei)(nei)分離出“免疫T細胞(bao)(bao)”,在實(shi)驗室條件下進行(xing)基因改造,讓其能攻(gong)擊癌(ai)癥。隨后,經過大量擴(kuo)增的改造T細胞(bao)(bao)會(hui)被輸回患(huan)者(zhe)體(ti)內(nei)(nei),治療癌(ai)癥。

目(mu)前(qian)(qian),美國FDA已(yi)經批準了兩款CAR-T療(liao)法上市,它們(men)也給癌(ai)癥治療(liao)帶來了新的突(tu)破。然而(er),目(mu)前(qian)(qian)這些(xie)療(liao)法只(zhi)能治療(liao)血液癌(ai)癥。針對肺癌(ai)和乳腺(xian)癌(ai)這樣的實體腫瘤,CAR-T療(liao)法就(jiu)顯(xian)得無能為力,療(liao)效(xiao)甚微。

這(zhe)是(shi)為什么呢?科(ke)學家們相信,這(zhe)是(shi)因為實體腫瘤附(fu)近有一(yi)個“抑制免疫系統”的微環境。免疫T細(xi)胞(bao)一(yi)旦進入(ru)(ru)這(zhe)個環境,就(jiu)會(hui)“提不起精神”,無法(fa)攻擊腫瘤。基(ji)于這(zhe)一(yi)理論,這(zhe)支來自MIT的科(ke)研團隊(dui)決(jue)定開發一(yi)款疫苗,讓T細(xi)胞(bao)提前(qian)進入(ru)(ru)“激活”狀態。這(zhe)樣一(yi)來,CAR-T療法(fa)就(jiu)有望“無視”腫瘤微環境的抑制,從而(er)攻擊腫瘤細(xi)胞(bao)。

“我們(men)假設(she)說(shuo),如果能(neng)夠在淋(lin)巴結中就激活這些T細胞,它們(men)就會具(ju)有更強大的(de)功能(neng),從而在腫(zhong)瘤(liu)位置抵抗‘抑制’。”本研究的(de)負責人(ren)Darrell J. Irvine教(jiao)授說(shuo)道。

這款抗(kang)癌疫苗的(de)設計示意圖(tu)(圖(tu)片來源:參考資料[1])

為了(le)實現這一目標,研究人員們(men)對這款疫(yi)苗進(jin)行了(le)精心的設計(ji)。它的一端(duan)是能夠(gou)激(ji)活CAR-T細胞的抗(kang)原,另一端(duan)則是一條長長的“尾巴”,由脂類(lei)分子組成。在這條尾巴的幫助(zhu)下(xia),這種(zhong)疫(yi)苗能夠(gou)與血(xue)液(ye)中(zhong)的白蛋(dan)白(albumin)結(jie)合。在人體內(nei),白蛋(dan)白會順(shun)著血(xue)管游遍全身。這種(zhong)新(xin)型的疫(yi)苗也(ye)會“搭便車(che)”,并在進(jin)入淋巴結(jie)后(hou)發揮功效(xiao),激(ji)活CAR-T細胞。

在小(xiao)鼠實(shi)驗中(zhong),這(zhe)種(zhong)疫苗(miao)的效果堪稱(cheng)“神奇”。首先(xian),研究人員們只(zhi)給小(xiao)鼠注(zhu)射了5萬個CAR-T細胞,而沒有輔(fu)以(yi)疫苗(miao)。如預期一樣,小(xiao)鼠的血液里幾乎檢測不到這(zhe)些細胞的存在。

隨后(hou),研究人員(yuan)們給小(xiao)鼠使用了2次抗癌疫苗,一(yi)次是在CAR-T細胞輸注后(hou)的第二天,另一(yi)次則是在一(yi)周(zhou)后(hou)。在這批小(xiao)鼠里,CAR-T細胞出(chu)現了快速激活與(yu)擴增!研究人員(yuan)們發現,在2周(zhou)后(hou),小(xiao)鼠體內的所有(you)T細胞中(zhong),CAR-T細胞最多可(ke)占(zhan)65%!

抗癌疫苗極大提高了CAR-T療法的效果。在最高劑(ji)量組(綠(lv)色),腫(zhong)瘤體積顯著縮小(圖(tu)片來(lai)源:參考(kao)資(zi)料[1])

快速擴增的(de)大量CAR-T細胞就(jiu)好像一支浩(hao)浩(hao)蕩蕩的(de)抗癌(ai)大軍(jun),在(zai)許多小鼠體內將腫瘤(liu)(liu)(liu)“清除得(de)干(gan)干(gan)凈(jing)凈(jing)”(complete elimination)。更可喜的(de)是,這些腫瘤(liu)(liu)(liu)涵蓋了多種不同的(de)類(lei)型,包(bao)括(kuo)膠質母細胞瘤(liu)(liu)(liu)、乳腺癌(ai)、以及黑色素瘤(liu)(liu)(liu)。據(ju)分析,抗癌(ai)疫苗(miao)與CAR-T療法(fa)的(de)組(zu)合,能在(zai)60%的(de)小鼠中清除腫瘤(liu)(liu)(liu)。而如(ru)果(guo)(guo)只是用CAR-T療法(fa),就(jiu)沒(mei)有這樣的(de)效果(guo)(guo)。

“通過添加疫(yi)苗,原先沒有療效的CAR-T療法能得到擴增,在超過一半的動物(wu)體內帶來完全(quan)緩(huan)解!”Irvine教授介紹道。

值得一提的(de)是,就像普通疫(yi)苗能(neng)帶來長久(jiu)的(de)免疫(yi)力那樣(yang),抗(kang)癌(ai)(ai)(ai)(ai)疫(yi)苗也(ye)能(neng)帶來長久(jiu)的(de)抗(kang)癌(ai)(ai)(ai)(ai)免疫(yi)!在(zai)治療的(de)2個多月后,研究人員們(men)重新將相同的(de)癌(ai)(ai)(ai)(ai)細(xi)胞(bao)注射到小鼠體(ti)內(nei),觀(guan)察小鼠是否會對此(ci)作(zuo)出反應。令人欣喜的(de)是,這些(xie)癌(ai)(ai)(ai)(ai)細(xi)胞(bao)很快被免疫(yi)系統清除,表(biao)明這些(xie)小鼠對同樣(yang)的(de)癌(ai)(ai)(ai)(ai)細(xi)胞(bao)已經有(you)了抵(di)抗(kang)力。

治療之后,即便重新注入相(xiang)同的(de)癌細(xi)胞(bao)(黑色箭(jian)頭)和有些許不同的(de)其他(ta)癌細(xi)胞(bao)(紅色箭(jian)頭),小鼠(shu)依(yi)舊能夠全部存活(圖片來(lai)源(yuan):參考資(zi)料[1])

又過了50天,研(yan)究人員(yuan)們再次(ci)給這些(xie)小鼠注(zhu)射了另一(yi)(yi)批癌(ai)細(xi)胞(bao)(bao)。這些(xie)癌(ai)細(xi)胞(bao)(bao)與最(zui)初(chu)的(de)(de)(de)癌(ai)細(xi)胞(bao)(bao)非常接近,但(dan)有著微妙的(de)(de)(de)不同,且沒有CAR-T療(liao)法所設計靶(ba)向的(de)(de)(de)抗(kang)原。沒想到,小鼠依舊把新型的(de)(de)(de)癌(ai)細(xi)胞(bao)(bao)消(xiao)滅(mie)得干(gan)干(gan)凈凈。研(yan)究人員(yuan)們推測,這可能是因為在之(zhi)前的(de)(de)(de)抗(kang)癌(ai)過程(cheng)中,T細(xi)胞(bao)(bao)對另一(yi)(yi)些(xie)腫瘤蛋白產(chan)生了記憶,從而產(chan)生了一(yi)(yi)批全新的(de)(de)(de)抗(kang)癌(ai)衛士。

“如(ru)果我們(men)在看似‘治愈’的(de)(de)(de)(de)小(xiao)鼠(shu)體內重(zhong)新引入腫(zhong)瘤細胞(bao),小(xiao)鼠(shu)也(ye)會把它們(men)全(quan)部清除(chu),” Irvine教授補充道:“這個發(fa)現令人激動。如(ru)果CAR-T細胞(bao)只針對一種抗原(yuan),那么腫(zhong)瘤只要發(fa)生突變,就會逃脫免疫(yi)系統的(de)(de)(de)(de)攻擊。為了取得成功,T細胞(bao)必須能(neng)夠(gou)攻擊許多(duo)不同的(de)(de)(de)(de)抗原(yuan)。如(ru)果這種療法(fa)能(neng)讓全(quan)新的(de)(de)(de)(de)T細胞(bao)發(fa)生‘致敏’,那么腫(zhong)瘤的(de)(de)(de)(de)免疫(yi)逃逸就更難(nan)發(fa)生。”

需要注意的是,這(zhe)項研究目前的數(shu)據大(da)多來自(zi)小鼠,因(yin)此在(zai)人類患(huan)者中的療效依(yi)然有(you)待觀望(wang)(wang)。不過研究人員們(men)也(ye)指出,在(zai)體外實驗里,人類CAR-T細胞(bao)同樣可(ke)以被激活,表(biao)明這(zhe)一策略(lve)有(you)望(wang)(wang)應用于人類病患(huan)。研究人員們(men)已經將這(zhe)一技(ji)術許可(ke)給了一家生物技(ji)術公司,以求快速開展臨(lin)床試驗。

“我(wo)期待這一(yi)技(ji)術能在(zai)接下來的(de)1-2年里(li)在(zai)患者身(shen)上測(ce)試。” Irvine教授說道。

參考資料:

[1] Leyuan Ma et al., (2019), Enhanced CAR–T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor, Science, DOI: 10.1126/science.aav8692

[2] New vaccine strategy boosts T-cell therapy, Retrieved July 11, 2019, from //news.mit.edu/2019/car-t-cell-therapy-cancer-0711

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