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前沿 |《科學》首度揭示:明星抗抑郁藥真的可以修復大腦!

來(lai)源(yuan):藥明康德

   今(jin)年3月,美國FDA批(pi)準了一(yi)款(kuan)創新(xin)(xin)抗抑(yi)郁(yu)療法(fa),它的主要成分(fen)是氯(lv)胺酮(tong),一(yi)種最初用于手術麻醉(zui),近年來卻在(zai)治(zhi)療抑(yi)郁(yu)癥(zheng)方面(mian)展現巨大潛力的分(fen)子。但說出來可能令人難以置信,這款(kuan)被批(pi)準治(zhi)療抑(yi)郁(yu)癥(zheng)的新(xin)(xin)藥,我們(men)居(ju)然還(huan)不知道它的確切(qie)治(zhi)病機(ji)理……

在(zai)近(jin)期《科(ke)學(xue)》雜志上,來自威爾(er)·康奈爾(er)醫學(xue)院(yuan)的(de)一支研(yan)究團隊為我們掀開了氯胺酮的(de)神秘面具。研(yan)究發現,這種分子(zi)不(bu)僅能(neng)改善抑郁(yu)癥(zheng)狀,還真(zhen)的(de)能(neng)修復抑郁(yu)給大腦留下的(de)創(chuang)傷!

先來說說人們先前對(dui)于氯胺酮的(de)(de)認知(zhi)。在治療(liao)中,氯胺酮以其起效的(de)(de)快(kuai)速而知(zhi)名。在用藥后的(de)(de)短短數小時(shi),患(huan)者(zhe)的(de)(de)癥狀就會得到緩解,并能持續數日(ri)之久(jiu)。然而科學家們并不(bu)知(zhi)道,氯胺酮在幾小時(shi)內產(chan)生的(de)(de)短期(qi)療(liao)效與幾天里維(wei)持的(de)(de)長期(qi)療(liao)效,兩者(zhe)的(de)(de)具體作(zuo)用機(ji)理(li)是(shi)什么。人們甚至(zhi)不(bu)知(zhi)道,短期(qi)和長期(qi)療(liao)效背后,作(zuo)用機(ji)理(li)是(shi)不(bu)是(shi)同一種。

為了(le)尋找(zhao)這些問題的(de)潛在(zai)答案,研(yan)究(jiu)人員們(men)決定在(zai)小鼠中建立(li)抑郁(yu)(yu)癥模型。過去的(de)一(yi)些研(yan)究(jiu)表明(ming)(ming),長期壓力可(ke)能是抑郁(yu)(yu)癥產生的(de)主(zhu)要原因之一(yi),它會(hui)影響大腦中神經元的(de)可(ke)塑性,在(zai)前額皮質(zhi)造成(cheng)突觸丟失,帶來癥狀。為此,研(yan)究(jiu)人員們(men)給(gei)小鼠使(shi)用了(le)腎(shen)上腺(xian)酮這類激素。正(zheng)如其名字所表明(ming)(ming)的(de)那樣,這是一(yi)種來自腎(shen)上腺(xian)的(de)激素,用于應激反(fan)應。

“(短(duan)期來看)它能(neng)促(cu)(cu)進(jin)(jin)可塑性,讓人清醒,并(bing)促(cu)(cu)進(jin)(jin)學習和(he)記憶(yi)的(de)相(xiang)關功能(neng),”本研究(jiu)的(de)通訊(xun)作(zuo)者Conor Liston教授(shou)說道:“然而長期暴露在高水(shui)平的(de)激(ji)素下(xia),可能(neng)不是(shi)什么(me)好事情。”

正如他們所預測的(de)(de)(de)那樣,在(zai)激(ji)素的(de)(de)(de)處理下,小(xiao)(xiao)鼠出(chu)現了明顯(xian)的(de)(de)(de)抑(yi)郁癥狀,對(dui)喜(xi)愛的(de)(de)(de)含(han)糖食物興趣驟減(jian),也不(bu)愛在(zai)迷宮(gong)中(zhong)進行探索。隨后,研究(jiu)人員(yuan)們再使用氯胺酮對(dui)其(qi)進行治療(liao),并使用先進的(de)(de)(de)雙光子顯(xian)微鏡,在(zai)活體小(xiao)(xiao)鼠中(zhong)直接觀察大腦出(chu)現的(de)(de)(de)變化(hua)。

和預(yu)期一樣(yang),這些(xie)小鼠(shu)在(zai)應激壓力(li)之(zhi)下(xia),出現(xian)了大量突(tu)(tu)觸(chu)的損失(shi)。而在(zai)使用氯(lv)胺(an)酮之(zhi)后,研(yan)究人員(yuan)們觀察到了一些(xie)令人驚訝(ya)的現(xian)象:“氯(lv)胺(an)酮能夠重塑許多(duo)之(zhi)前曾存在(zai),卻(que)在(zai)長期壓力(li)下(xia)消失(shi)了的突(tu)(tu)觸(chu)。” Liston教(jiao)授說道。換句話說,氯(lv)胺(an)酮能夠逆轉壓力(li)帶來的突(tu)(tu)觸(chu)消失(shi)現(xian)象。

但這還(huan)不是故事的全部!“直到(dao)氯胺(an)酮治療的12個小時后(hou),我們才(cai)看到(dao)神(shen)經元之間出現大量新的連接(jie)。” Liston教授(shou)補充道(dao)。但這些小鼠在用(yong)藥后(hou)的3-6個小時內(nei),抑郁狀況就(jiu)有很明(ming)顯(xian)的減輕,神(shen)經微環(huan)路的連接(jie)也得到(dao)了恢復。也就(jiu)是說(shuo),在重塑突(tu)觸(chu)之前,氯胺(an)酮就(jiu)已經在改(gai)善抑郁癥狀了。

對此,研究人員們認(ren)為氯(lv)胺酮具有雙重(zhong)作(zuo)用機制。在用藥后的(de)(de)短期(qi)(qi)內,它能暫時(shi)讓(rang)異常(chang)的(de)(de)神經環(huan)路恢復正(zheng)常(chang)功(gong)能。然后,它能重(zhong)塑神經環(huan)路之間的(de)(de)突(tu)觸(chu)連接,帶來長(chang)(chang)期(qi)(qi)的(de)(de)效(xiao)果(guo)(guo)(guo)。作(zuo)為佐證(zheng),如果(guo)(guo)(guo)選擇性地阻止氯(lv)胺酮誘導的(de)(de)突(tu)觸(chu)形成,其長(chang)(chang)期(qi)(qi)抗抑郁效(xiao)果(guo)(guo)(guo)也就(jiu)不復存在。

也就是說,通過恢(hui)復突(tu)觸(chu)的(de)連(lian)接,它(ta)真(zhen)的(de)能(neng)給大腦帶來“治愈”。

《科學》雜志為此文做的(de)專題評(ping)述中(zhong)指出,這(zhe)(zhe)一發(fa)現(xian)在多(duo)種動物(wu)模(mo)型中(zhong)均可以得到重(zhong)(zhong)復,驗證了其(qi)普適性(xing)。這(zhe)(zhe)一研究結果不僅(jin)讓我們更好(hao)地理解(jie)了氯胺酮的(de)作用機(ji)理,還能(neng)讓我們通(tong)過這(zhe)(zhe)些(xie)基礎作用機(ji)理,開(kai)發(fa)更多(duo)創(chuang)新且安全的(de)抗(kang)抑郁藥(yao)物(wu)。為此,這(zhe)(zhe)是一項“重(zhong)(zhong)要突破”。

參考資料(liao):

[1] R. N. Moda-Sava et al., (2019), Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation, Science, DOI: 10.1126/science.aat8078

[2] Anna Beyeler, (2019), Do antidepressants restore lost synapses?, Science, DOI: 10.1126/science.aax0719

[3] Ketamine May Relieve Depression By Repairing Damaged Brain Circuits, Retrieved April 14, 2019, from //www.npr.org/sections/health-shots/2019/04/11/712295937/ketamine-may-relieve-depression-by-repairing-damaged-brain-circuits

[4] LASERS HIGHLIGHT KETAMINE'S DEPRESSION-FIGHTING SECRETS, Retrieved April 14, 2019, from //www.wired.com/story/lasers-highlight-ketamines-depression-fighting-secrets/

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