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《科學》:距離“萬能流感藥” 我們或許又近了一步

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上(shang)周,頂(ding)尖(jian)學術期刊(kan)《科學》上(shang)刊(kan)登了一(yi)篇事關(guan)大眾健康的(de)研究(jiu)論文(wen)——來自Scripps研究(jiu)所的(de)一(yi)支研究(jiu)團隊找到了一(yi)種小分子,它(ta)有希望成(cheng)為(wei)人類對抗多種流感病毒的(de)利器。

流感(gan)與感(gan)冒(mao)雖(sui)然只有(you)一字之(zhi)差,兩者之(zhi)間卻有(you)著巨大的差別。作為(wei)一種傳染性(xing)極強(qiang)的疾(ji)病(bing),流感(gan)不僅會(hui)讓(rang)人(ren)(ren)發(fa)39度以(yi)上(shang)的高燒,還會(hui)引起肺炎(yan)、心肌炎(yan)、以(yi)及腦炎(yan)等并(bing)發(fa)癥。一旦高致病(bing)性(xing)的流感(gan)病(bing)毒(du)在全(quan)球開始傳播,就會(hui)帶來(lai)巨大的破(po)壞。舉例(li)來(lai)說,1918年初到1920年末爆發(fa)的“西(xi)班(ban)牙流感(gan)”,在全(quan)球感(gan)染了5億(yi)人(ren)(ren),估(gu)計奪走了5000萬到1億(yi)人(ren)(ren)的生命,死亡人(ren)(ren)數(shu)占到了當時全(quan)球人(ren)(ren)口的3%-5%!

100年過(guo)去了,如今(jin)的(de)(de)衛生條(tiao)件自然不可(ke)同日而語(yu)。但(dan)不可(ke)否認(ren),流感依然是(shi)全球健康的(de)(de)一大威脅。即便是(shi)在(zai)醫療(liao)條(tiao)件優(you)越的(de)(de)美國,每(mei)年也(ye)有5%-20%的(de)(de)人口會患上流感,導致(zhi)超過(guo)20萬起住院(yuan)病例,并造成36000多人死亡。在(zai)抗擊流感的(de)(de)道路上,我們(men)還(huan)有很多路要(yao)走。

大約10年前(qian),Scripps研究所的(de)Ian A. Wilson教授團(tuan)隊從一(yi)名健(jian)康人的(de)體(ti)(ti)內找到了一(yi)種“超級抗體(ti)(ti)”,它能夠識(shi)別流(liu)感(gan)病毒(du)(du)的(de)血凝素部分。由(you)于不管(guan)是1型(xing)流(liu)感(gan)病毒(du)(du),還是2型(xing)流(liu)感(gan)病毒(du)(du),都具有這一(yi)結構,因此這種抗體(ti)(ti)也被認為具有廣譜的(de)抗流(liu)感(gan)效應(ying)。

從(cong)那時(shi)起,科學家們(men)就想從(cong)這些抗(kang)體中找到抗(kang)擊流感(gan)(gan)的(de)(de)秘方,開發出萬(wan)能(neng)的(de)(de)流感(gan)(gan)疫苗和(he)流感(gan)(gan)療法。然而抗(kang)體本身在成藥上(shang)有著許多(duo)局限,比如它們(men)只(zhi)有通(tong)過注射才能(neng)進入人體,難以(yi)口服,這讓患者(zhe)難以(yi)在家自行治療。從(cong)便捷性(xing)上(shang)講,那還是口服的(de)(de)小分子藥物更(geng)有潛力。

有什么小分子藥物(wu)能和“超(chao)級抗體”有同樣的效果呢?這正是本(ben)研究想要回答的問題。

順著(zhu)10年前的(de)(de)研(yan)究,Wilson教授團隊設(she)計了(le)一(yi)種小型的(de)(de)多(duo)肽,它(ta)與“超級抗(kang)體”能結(jie)合(he)(he)流感(gan)(gan)病毒(du)的(de)(de)同樣(yang)部(bu)位。隨后,他們又設(she)計了(le)一(yi)個精妙(miao)的(de)(de)篩(shai)選(xuan)(xuan)試驗(yan):使用(yong)高通量篩(shai)選(xuan)(xuan)方法,研(yan)究人員們很快測試了(le)50萬個小分(fen)子中,有哪些可(ke)以(yi)影(ying)響(xiang)到(dao)小型多(duo)肽與流感(gan)(gan)病毒(du)的(de)(de)結(jie)合(he)(he)。如果小型多(duo)肽在(zai)小分(fen)子的(de)(de)作用(yong)下發生脫落,就意(yi)味著(zhu)該小分(fen)子與小型多(duo)肽結(jie)合(he)(he)的(de)(de)是(shi)流感(gan)(gan)病毒(du)的(de)(de)同一(yi)位點(dian)。當然,這也是(shi)“超級抗(kang)體”結(jie)合(he)(he)的(de)(de)位點(dian)。


本研究(jiu)的篩選(xuan)方法(圖(tu)片來源:《科(ke)學》)

這一篩選帶來了多(duo)種具(ju)有(you)潛力(li)(li)(li)的(de)新藥分子。經過(guo)進一步的(de)優化,研究人(ren)員們(men)精挑(tiao)細(xi)選出了一種叫做JNJ-4796的(de)分子,它(ta)與靶(ba)點具(ju)有(you)出色的(de)結(jie)合能力(li)(li)(li),也有(you)不俗的(de)藥代動(dong)力(li)(li)(li)學特征。結(jie)構分析也再次確認,它(ta)與“超級(ji)抗體”結(jie)合的(de)都是流感病(bing)毒的(de)血(xue)凝(ning)素部分。


JNJ-4796的結(jie)合方式符合預期(qi)(圖片來源:Scripps研究(jiu)所Wilson lab)

接(jie)下來,研(yan)究人員(yuan)們(men)面臨的(de)(de)就(jiu)是一(yi)(yi)個(ge)最為(wei)(wei)現實不(bu)過的(de)(de)問(wen)題(ti):JNJ-4796能否真(zhen)的(de)(de)起到對抗流感的(de)(de)作用?為(wei)(wei)了回答這(zhe)個(ge)問(wen)題(ti),他們(men)首(shou)先進行(xing)了小(xiao)鼠實驗(yan)。研(yan)究人員(yuan)們(men)把小(xiao)鼠分為(wei)(wei)三組(zu)(zu),一(yi)(yi)組(zu)(zu)接(jie)受(shou)(shou)高劑量的(de)(de)JNJ-4796,一(yi)(yi)組(zu)(zu)接(jie)受(shou)(shou)低劑量的(de)(de)JNJ-4796,另一(yi)(yi)組(zu)(zu)則是對照組(zu)(zu)。接(jie)受(shou)(shou)藥物(wu)的(de)(de)一(yi)(yi)天后(hou),這(zhe)些小(xiao)鼠接(jie)觸了25倍于致死量的(de)(de)流感病毒,并繼續(xu)接(jie)受(shou)(shou)JNJ-4796的(de)(de)治療。

研究(jiu)表明,不管使用的(de)(de)劑量是多(duo)是少,只要接(jie)受了(le)JNJ-4796的(de)(de)治療,小鼠(shu)(shu)的(de)(de)存活(huo)率就是100%。相(xiang)反(fan),對照(zhao)組的(de)(de)小鼠(shu)(shu)在流(liu)感(gan)病(bing)毒(du)的(de)(de)摧殘(can)下(xia),體重(zhong)一(yi)路下(xia)降,在第7天死亡(wang)(wang)一(yi)半,在第8天全部死亡(wang)(wang)。這一(yi)結果證實了(le)JNJ-4796在動物體內(nei)的(de)(de)抗病(bing)毒(du)效果。


相較另(ling)一款分子(zi),JNJ-4796在小鼠中的治療效果更好(圖片來源(yuan):《科學》)

當然,小(xiao)鼠(shu)實驗的成功,不代表這款分子(zi)能(neng)(neng)夠直(zhi)接用于(yu)人(ren)體。在此之前(qian),我(wo)們還(huan)需要(yao)做(zuo)一系列臨(lin)床前(qian)和臨(lin)床試驗。在臨(lin)床前(qian)的研究階段,科學(xue)家們發現,JNJ-4796能(neng)(neng)有效防止(zhi)人(ren)類支氣管上皮細胞被流感病毒所感染。

“這(zhe)一(yi)分子的(de)(de)誕生(sheng),驗證了基(ji)于抗體進行新(xin)藥(yao)發現的(de)(de)可(ke)(ke)行性,”本研究的(de)(de)共(gong)同第一(yi)作者(zhe)之一(yi)Rameshwar U. Kadam博(bo)士(shi)說道:“我們(men)可(ke)(ke)以(yi)把這(zhe)一(yi)策略(lve)用于其他不同的(de)(de)病毒(du)。”舉(ju)例(li)來說,如果(guo)我們(men)能找到(dao)中(zhong)和HIV病毒(du)的(de)(de)抗體,或許就可(ke)(ke)以(yi)據此設計出針對HIV病毒(du)的(de)(de)有(you)效(xiao)藥(yao)物。

期待(dai)這款小分子藥物隨后的(de)研發道路一(yi)帆風順(shun),早日讓它走出實驗室,來(lai)到患者(zhe)身邊,幫(bang)助人類(lei)對抗流感。

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